En esta revisión, Kristin A. Gerhold y Diana M. Bautista explica de manera muy general cómo las neuronas somatosensoriales consiguen detectar estímulos como temperatura e irritantes químicos, entre otros y cómo por medio de compuestos naturales se puede llegar a descubrir el mecanismo molecular de la somatosensación.
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Las neuronas somatosensoriales del ganglio trigémino principalmente nos permiten detectar estímulos térmicos, mecánicos y químicos en diversas regiones de la cabeza y en las zonas cercanas a ella. Estudios demuestran que la mayor función del sistema trigeminal se encuentra en la quimiosensación de la mucosa oral y nasal. Es así como personas o animales que presentan anosmia, es decir, pérdida o disminución de su capacidad olfativa, no muestran una disminución en su capacidad para detectar irritantes químicos vía el sistema trigeminal, siendo por este motivo que una de las principales estrategias para estudiar la somatosensación consiste en utilizar compuestos provenientes de plantas con el propósito de descubrir el mecanismo molecular fundamental responsable tanto de la detección térmica como de la química. Tal ha sido el caso de compuestos como la capsaicina y del mentol, los cuales han servido para identificar dos canales de iones que juegan un importante rol en la función somatosensorial.
Capsaicina
El fruto proveniente del género Capsicum provoca un efecto de ardor localizado en quienes lo consumen y el responsable de esta sensación es la capsaicina u 8-metil-N-vanillil-6-nonenamida (compuesto activo) la cual provoca una variedad de efectos como dolor agudo, vasodilación, hiperventilación y cambios en la presión arterial. Un efecto similar puede ser provocado por la resiniferotoxina, el cual es un análogo de capsaicina aislado de la Euphorbia resinifera, una planta del tipo de los cactus. Tempranos estudios sugieren que la capsaicina ejerce sus efectos por activación de un receptor en un subgrupo de neuronas somatosensoriales que detectan calor nocivo. Sin embargo, no fue hasta 1997 que Caterina et al. usando la estrategia de clonado y expresión identificó un miembro de la familia de canales iónicos conocida como receptores de potencial transitorio (TRP), llamado TRPV1 como un receptor de capsaicina.
TRPV1, es un canal catiónico no selectivo que se comporta como un rectificador de salida al igual que todos los demás miembros de la subfamilia TRPV con excepción de TRPV5 y TRPV6. TRPV1 es activado por capsaicina mediante la unión de éste a una región del canal formada por los residuos de aminoácidos R491, Y511 y S512 ubicados en los segmentos transmembrana 2 y 3.
TRPV1 se encuentra altamente expresado en neuronas sensoriales primarias tanto en el ganglio trigémino como en las de la raíz dorsal siendo además activado por temperatura, con un umbral de activación de aproximadamente 43 ºC y con un coeficiente de dependencia de la temperatura (Q10) mayor a 20, lo cual lo vuelve por cierto en un canal altamente sensible a la temperatura considerando que el Q10 de gran parte de los canales es de 1-2. Por otra parte TRPV1 puede ser modulado por una amplia variedad de mediadores inflamatorios provenientes de algún daño en el nervio (injuria) o inflamación incluyendo protones, segundos mensajeros derivados de lípidos como la anandamida y péptidos bioactivos como bradiquinina. Análisis de animales deficientes de TRPV1 revelan que este canal presenta un papel importante tanto en la detección del calor intenso como en la hipersensibilidad térmica seguida del daño e inflamación. Además la eliminación genética de TRPV1 atenúa la respuesta al calor nocivo y a la capsaicina tanto a nivel celular como conductual, por lo que se estima que TRPV1 actuaría como un integrador polimodal tanto de calor como de estímulos químicos.
Mentol
El mentol es un alcohol secundario saturado que corresponde al componente activo de la menta. En 1951, Hensel y Zotterman demostraron que el mentol actúa directamente en neuronas somatosensoriales sensibles a frío. Ellos ya en ese tiempo plantearon a modo de hipótesis que el mentol alteraba la actividad de las proteínas involucradas en la transducción del frío. Fue así como en el 2002, McKemy et al. usó mentol para investigar las moléculas encargadas de mediar la detección de temperaturas bajas. Nuevamente, usando la estrategia de clonado y expresión, ellos identificaron otro miembro de la familia TRP, TRPM8, como la molécula blanco de la acción del mentol. Luego, estudios de mutagénesis revelaron que residuos de aminoácidos ubicados en el segmento transmembrana 2 y 4, además de algunos residuos situados en la caja TRP ubicada en el carboxilo terminal eran cruciales para la acción del mentol.
Se ha determinado que TRPM8 expresado de manera heteróloga comparte propiedades fisiológicas con los receptores de frío nativos, tales como un umbral térmico de aproximadamente 25 ºC y la activación por mentol, entre otras, lo que ha permitido establecer una caracterización muy detallada del canal. Además de mentol, TRPM8 es activado por icilina (AG 3-5), el cual es unas 300 veces más potentes en la activación del canal que el mentol.
Una demostración importante de la participación de TRPM8 en la sensación de frío se ha obtenido por medio del análisis de neuronas sensoriales aisladas de ratas knockout para este canal. Las neuronas presentan respuestas atenuadas a mentol, icilina y frío. Además, estudios conductuales muestran una severa deficiencia en las respuestas evocadas por frío en estas ratas. Sin embargo, existen evidencias que señalan que TRPM8 no sería el único encargado de la transducción por frío ya que por una parte ratas deficientes de TRPM8 muestran una actividad normal a temperaturas menores a 10 ºC y por otra, se ha visto que existe una "nueva" población de neuronas sensibles a frío pero insensibles a mentol, las cuales presentan un umbral de temperatura mucho más bajo que aquellas que expresan TRPM8. Se piensa que tal vez el responsable de la detección de este frío nocivo, sería TRPA1.
Aceite de mostaza
Se trata del aceite vegetal que proviene del prensado en seco de las semillas de la mostaza (Brassica nigra) siendo su compuesto activo una variedad del isotiocianato al igual que para el caso del wasabi y del rábano picante. La aplicación tópica de aceite de mostaza provoca la activación de las neuronas somatosensoriales provocando un dolor agudo y una inflamación neurogénica a través de la liberación periférica de neuropéptidos desde la terminal nerviosa aferente primaria, lo que resulta en hipersensibilidad a la temperatura y a los estímulos mecánico. Aunque las consecuencias fisiológicas de la exposición a aceite de mostaza eran bien conocidas, no se tenía antecedentes sobre los sitios moleculares y celulares sobre los que actuaba el isotiocianato. Fue así como en el 2004, Jordt y su grupo descubrieron otro miembro de la familia de canales de iones TRP, el TRPA1, el cual era efectivamente activado por isotiocinato y sus derivados. TRPA1 es altamente expresado en un subgrupo de neuronas sensibles a capsaicina y es originalmente propuesto como un posible transductor de frío nocivo. TRPA1 es también activado por tiosulfinato, componente activo del ajo y otros miembros del género Allium, por cinamaldehído que es el compuesto picante de la canela y por el tetrahidrocannabinol (THC) que es la principal sustancia psicoactiva encontrada en las plantas de la especie Cannabis sativa. Análisis de ratas deficientes de TRPA1 muestran que esta proteína es requerida tanto para la respuesta aguda al aceite de mostaza como para la hipersensibilidad térmica seguida de la exposición al isotiocianato. TRPA1 es también modulada por la respuesta inflamatoria provocada por formalina, tiosulfinatos, cinamaldehído y por el aldehídos α,β-insaturados como la acroleína compuesto que encontramos en el gas lacrimógeno, en el gas proveniente del tubo de escape de los autos y en el smoke. Estos diversos agonistas activan el TRPA1 a través de modificaciones covalentes de cisteínas en el dominio intracelular del C-terminal del canal. Así, en general, TRPA1 aparece por actuar como un sensor del estado inflamatorio y del frío nocivo.
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