Las canalopatías o patologías causadas debido a alguna mutación en los canales iónicos, son las responsables de algunos de los procesos que afectan al sistema nervioso central y neuromuscular.
Los canales de sodio activados por voltaje (ver figura), son esenciales para el inicio y la propagación del potencial de acción en neuronas. El canal del sodio está constituido por una subunidad alfa de aproximadamente 2000 residuos aminoacídicos y por una o dos subunidades beta de aproximadamente 220 aminoácidos, de las que hasta ahora se conocen cuatro formas (b1-b4). La subunidad a presenta 4 dominios estructuralmente homólogos (DI-DIV), cada uno de los cuales está formado por 6 segmentos transmembrana (S1-S6). Los segmentos transmembrana S5-S6 junto a su respectivo lazo de unión extracelular, son los encargados de formar el poro del canal, el cual tendrá como tarea controlar la selectividad y permeabilidad iónica. Además, a lo largo de cada uno de los segmentos S4 del canal, luego de tres residuos se encuentra un aminoácido cargado positivamente (arginina o lisina). El movimiento de estas cargas en respuesta a cambios en el potencial de membrana da origen a las corrientes de compuerta o corrientes de gating. Por esta razón se ha determinado que estas zonas corresponderían a los sensores de voltaje del canal, provocando la rápida activación del mismo en respuesta a la despolarización de la membrana. Después de la despolarización, el canal no es capaz de abrirse nuevamente sino hasta que haya transcurrido un cierto tiempo. Esta inactivación sigue dos tipos de cinética: la inactivación rápida, que tiene lugar al cabo de unos milisegundos, y la inactivación lenta, que se asocia a una corriente de sodio tardía o sostenida durante cientos de milisegundos. Algunas de las regiones del canal de sodio responsables de la inactivación rápida son la zona IFM ubicada entre DIII y DIV, la zona de unión intracelular entre S4-S5 de DIII y DIV y por supuesto, el poro del canal.
Cada subunidad a del canal de sodio lleva asociado una o más subunidades b, las cuales son glicoproteínas que presentan sólo un dominio transmembrana con un prominente amino terminal extracelular y un pequeño carboxilo terminal intracelular. La asociación de la subunidad b a la subunidad a, presenta más que nada una función regulatoria ya que principalmente influye en el nivel de expresión del canal en la superficie celular, en la dependencia de voltaje y en la cinética de la subunidad a, así como en su asociación con moléculas de señalización y del citoesqueleto, no obstante, la sola expresión de la subunidad a, es necesaria y suficiente para formar canales de Na+ funcionales.
Subunidades a y b del canal de sodio activado por voltaje donde los cuatro dominios homólogos de la subunidad a se representan por un color diferente. Imagen tomada de J Clin Invest. 2005; 115(8):2010 doi:10.1172/JCI25466.
Hasta la fecha se han detectado más de 200 mutaciones diferentes en los canales de sodio de pacientes que sufren algún grado de epilepsia. A continuación veremos algunos ejemplos:
- Mutaciones en el canal de sodio y el GEFS+
GEFS significa síndrome de epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus. Es una epilepsia dominante caracterizada por convulsiones febriles en niños, la cual progresa en el tiempo hasta convertirse en una epilepsia generalizada en adultos. El síndrome se describió inicialmente en una familia que presentaba 25 individuos afectados. Dentro de la familia se podían detectar varios fenotipos siendo más frecuente el de ‘convulsiones febriles plus’ (CF+) en niños con convulsiones febriles de inicio precoz que persistían más allá de los seis años, esto venía acompañado de crisis generalizadas tonicoclónicas y solía cesar en la adolescencia media. Otros posibles fenotipos se relacionaban con diversos tipos de crisis como ausencias (CF+ y crisis de ausencias), mioclonías (CF+ y crisis mioclónicas), crisis atónicas (CF+ y crisis atónicas), epilepsia mioclónicoastática y crisis parciales complejas del lóbulo temporal (CF+ y epilepsia del lóbulo temporal).
La primera conexión entre la epilepsia y los canales de sodio se publicó en el año 1998 por el grupo de Wallace, R (Nat. Genet.1998.19:366-370) a partir de una mutación de la subunidad b1 en una familia Australiana. Los miembros de la familia afectada eran heterocigotos para una mutación missense (tipo de mutación en la que se necesita el cambio de una base nucleotídica para cambiar un aminoácido por otro) que correspondía a C121W. El canal mutante promovía la expresión de la subunidad a en la superficie celular pero no exhibía una modulación normal ni del funcionamiento del canal ni de su adhesión celular. Otro tipo de mutación que causa el mismo fenotipo, consiste en la pérdida de aminoácidos desde el domino extracelular de b1. Se piensa que mutaciones en b1 promoverían la inactivación anormal del canal de sodio provocando de este modo, una hiperexitabilidad neuronal propia de la epilepsia.
Posteriormente, en 1999, se descubrió que en dos familias que presentaban epilepsia, no era la subunidad b la afectada si no el gen SCN1A, es decir, el gen encargado de codificar para la subunidad a. Se encontró que los individuos afectados eran heterocigotos para mutaciones missense en aminoácidos altamente conservados como T875M y R1648H. Desde ese momento, se han reportado al menos 11 mutaciones missense en SCN1A para familias que presentan GEFS+, lo que corresponde a aproximadamente el 10% de los casos descritos.
- Mutaciones en el canal de sodio y SMEI
En el 2001, en 7 pacientes que padecían de Epilepsia mioclónica severa de la infancia (SMEI) Peter De Jonghe y sus colaboradores (Am. J. Hum. Genet. 2001. 68:1327-1332) se encontraron mutaciones en el gen SCN1A. EMGI o también conocido como síndrome de Dravet constituye una de las formas de epilepsia más graves de la infancia. Suele comenzar entre los 3 y 10 meses de edad, con convulsiones que son cada vez más frecuentes y con menos fiebre; sumándose posteriormente mioclonías diarias, especialmente al despertar y crisis focales, todo eso acompañado de un importante deterioro mental. Hasta el 2005 se había detectado más de 150 mutaciones en SCN1A correspondientes a casi la mitad de los pacientes con SMEI. Al igual que en el caso de GEFS+, los pacientes son heterocigotos para los alelos mutantes. El espectro de mutaciones en SMEI difiere de las presentes en GEFS+ ya que aproximadamente la mitad de las mutaciones encontradas en pacientes con SMEI son non-sense, en las cuales se cambia un codón codificante por un codón de término, generando una proteína de menor tamaño con respecto a la original. Estas mutaciones son aleatorias y se pueden distribuir tanto en el amino terminal como en los segmentos transmembrana, o en los lazos citoplasmáticos o en el carboxilo terminal. El resto de las mutaciones son missense lo que conlleva el cambio de un aminoácido por otro, las que como en GEFS+, se concentran en los segmentos transmembrana de la proteína.
- Mutaciones en el gen SCN2A
Aunque los genes SCN1A y SCN2A están fuertemente relacionados, presentando un tamaño y una organización de sus exones bastante similar, hasta la fecha sólo unas pocas epilepsias han sido detectadas por mutaciones en SCN2A. Esto tal vez se puede deber a que en la mayor parte de los pacientes los análisis se habían enfocado en el gen SCN1A. Así, en pacientes con ataques epilépticos del tipo neonatal-infantil familiar benigno, el cual corresponde a un síndrome suave que se presentan en el primer año de vida pero que no progresa a epilepsia en el adulto, se ha encontrado varias mutaciones de tipo missense. Por otra parte, en el 2004 se encontró en pacientes que presentaban Epilepsia rebelde parecida al SMEI, una mutación que provocaba la aparición anticipada de un codón de término, generando una subunidad a de menor tamaño con respecto al canal de sodio silvestre. (Neurosci. 2004. 24:2690-2698).
- Mutaciones en el gen SCN8A y los movimientos desordenados.
Determinadas mutaciones en el gen SCN8A de ratón, provoca desorden en los movimientos ya sea ataxia, distonía y/o temblores. Ciertos experimentos de inactivación condicional del gen en las neuronas cerebelares provocan una ataxia mucho más suavizada (Genesis. 2004. 39:234-239). En humanos, se ha revisado a aproximadamente 150 pacientes con desorden en el movimiento, encontrando mutaciones que generan una proteína truncada lo que probablemente causa la pérdida de función del canal (http://www.ashg.org/genetics/ashg04s/index.shtm).
De esta forma, luego de lo expuesto, queda en evidencia la importancia del correcto funcionamiento y expresión de una proteína tan importante como es el canal de sodio, ya que una simple mutación puede provocar irregularidades en la tasa de disparo de los potenciales de acción, lo que como ya hemos visto, puede afectar directamente en nuestras funciones tanto emocionales como cognitivas.
Para los más interesados, dejo el enlace donde podrán descargar el artículo de referencia.
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