QX314 permitiría bloquear el dolor

No es una novedad que la medicina cuenta con una gran variedad de anestésicos, los cuales claramente son una ventaja ya que nos alivian el dolor pero también tienen un problema no menos importante, la escasa especificidad. Así, cuando vamos a un dentista y nos aplica un anestésico,  estamos bloqueando todos los canales de sodio gatillados por voltaje en un nervio. Estas proteínas promueven con su apertura un flujo de iones de sodio a través de la membrana lo que permite la despolarización de la membrana celular y la generación de potenciales de acción. Así que cuando se bloquean todos los canales de sodio, también bloqueamos muchas otras sensaciones. Recuerda que un nervio es un conjunto de axones neuronales que se encuentran asociadas en fascículos por medio de tejido conjuntivo, por lo tanto, al inyectar el anestésico en algún nervio, se bloquean todas las neuronas contenidas en él, las que estarán a cargo de numerosas funciones que se verán afectadas e inhibidas por el bloqueo de los canales de sodio. Recientemente, sin embargo, ciertos canales de sodio han sido identificados por encontrarse solamente en las neuronas sensibles al dolor, es decir, en neuronas nociceptivas (Cummins et al., 2007).

El canal iónico TRPV1, como ya hemos visto en entradas anteriores, es gatillado por capsaicina o por temperaturas superiores a 42 ºC, entre otros tantos estímulos. El poro de este canal es bastante promiscuo. Aun cuando no deja pasar aniones, permite el tránsito de una enorme gama de cationes, incluso algunos bastante grandes como un anestésico local. Normalmente, los anestésicos locales son moléculas que pasan a través de la membrana lipídica sin necesitar para esto ni canales ni transportadores. Justamente es por este motivo que todos los canales de sodio dependientes de voltaje en todas las neuronas de un mismo nervio son bloqueados al asociarse al vestíbulo interno del poro del canal. Sin embargo, existe un anestésico llamado QX-314, el cual no es capaz de atravesar la membrana lipídica ya que presenta cargas positivas que lo hace impermeable, esto impide que el anestésico bloquee los canales de sodio cuando es aplicado de manera externa.
¿Podría entonces QX314 entrar por los canales TRPV1 y de esta manera unirse sólo los canales de sodio presentes en las neuronas nociceptoras y de este modo, sólo bloquear el dolor y no otras funciones como movimiento, gusto, etc? La respuesta es SÍ. Si se inyecta simultáneamente capsaicina el cual abre el canal TRPV1 más QX314, éste podrá pasar por el poro del canal (figura 1). 

Figura 1: QX314 es un anestésico local cargado, el cual no puede atravesar la bicapa lipídica por si solo. Para poder llegar al interior celular requiere la presencia de TRPV1, canal iónico que es abierto gracias a la presencia de capsaicina. Una vez dentro, QX314 puede unirse al vestíbulo interno de canales de sodio ubicadas específicamente en neuronas nociceptivas, ya que TRPV1 es expresado sólo en éste tipo de células nerviosas. De este modo, se ha demostrado que (Binshtok et al., 2007) administrando una mezcla de QX314 y capsaicina, actúa como analgésico, silenciando la sensación de dolor sin afectar otras respuestas nerviosas. Imagen tomada de McCleskey, 2007.

De hecho, se ha probado que cuando se inyecta en un pie o se perfunde en un nervio de rata, la mezcla capsaicina más QX314, se inhibe la sensibilidad del animal a estímulos térmicos nocivos o mecánicos dolorosos, sin causar parálisis. Esta analgesia dura un par de horas (Binshtok et al., 2007). El QX314 aún no se prueba en humanos ya que primero es necesario encontrar la dosis ideal de capsaicina a usar, pues cualquier aumento en su dosis, podría provocar algún tipo de daño. Además se necesita determinar con exactitud la permeabilidad de TRPV1 a QX314, ya que hasta ahora, esta droga sólo ha sido usada in vitro por biólogos dedicados al estudio de canales iónicos.